cell：检查点分子有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点

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作者：Lauren

导言：近年来，肿瘤免疫治疗取得飞速发展，引领了肿瘤治疗领域的重大突破。但是，肿瘤的免疫治疗并不能普惠大多数患者。近日，发表在《细胞》杂志上的一项研究表明，一种免疫检查点分子有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。

免疫疗法激活了人体自身对肿瘤的防御，彻底改变了癌症的疗法。然而，尽管免疫疗法取得了一些突破性的成功，但只有一小部分患者受益于现有的药物。

近日，德国癌症研究中心（DKFZ）和柏林健康研究所（BIH）的一组研究人员发布了新的数据，研究了肿瘤逃避免疫系统破坏的分子机制，强调了癌症免疫疗法的一个潜在新靶点。科学家们发现，代谢酶IL4I1（白细胞介素-4诱导-1）促进了肿瘤细胞的扩散，并抑制了免疫系统。这种激活二恶英受体的酶在肿瘤细胞大量产生。

图解摘要

该研究在8月19日发表在《细胞》杂志上，题为“IL4I1 is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression”。

芳香烃受体（AHR）也被称为二恶英受体，因为它介导二恶英的毒性作用。然而，不仅是毒素，身体的代谢产物也能激活受体。其中一个例子就是色氨酸的降解产物，色氨酸是我们在食物中摄入的蛋白质的组成部分。肿瘤利用这些代谢物的优势：它们促进癌细胞的移动性，削弱对肿瘤的免疫反应。

有一种分子特别引起了科学家的注意：IL4I1酶。波黑分子流行病学的研究小组副组长、该研究的合著者萨斯基亚·特朗普（Saskia Trump）博士解释说：“IL4I1形成的代谢产物与二恶英受体结合并激活二恶英受体，从而导致免疫细胞受到抑制。”

研究人员表示，“由色氨酸（Trp）分解代谢物激活的AHR增强了肿瘤的恶性程度，并抑制了抗肿瘤免疫。”

迄今为止，AHR靶基因的背景特异性阻碍了AHR活性及其上游酶在人类癌症中的系统研究。通过自然语言处理获得的一种全组织AHR签名显示，在32个肿瘤实体中，IL4I1与IDR1或TDO2的结合频率高于ATO活性，IDO1或TDO2迄今被认为是主要的Trp分解酶。IL4I1通过生成吲哚代谢产物和尿酸来激活AHR。它与神经胶质瘤患者的生存期缩短，促进癌细胞运动并抑制适应性免疫有关，从而增强了小鼠慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的进展。”

临床研究发现，当酶在胶质瘤（一种恶性脑瘤）中浓度较高时，患者的生存几率降低。此外，在慢性淋巴白血病（CLL）的小鼠模型中，一种血癌IL4I1通过其对免疫系统的影响被证明可以促进癌症的发生。

DKFZ的团队领导、该研究的合著者Martina Seiffert博士表示，“在那些由于基因改变而在肿瘤环境中不产生IL4I1的动物中，免疫系统在阻止癌症进展方面明显更成功。”

DKFZ的组长，高级研究员Christiane Opitz博士总结说：“IL4I1有很大潜力成为药物的靶点。到目前为止，抑制色氨酸代谢酶的药物在临床试验中都失败了，因为肿瘤对它们没有反应。然而，IL4I1的作用到目前为止被忽视了，这种酶作为一个目标分子还没有被测试。”

参考：

【1】https://www.genengnews.com/news/checkpoint-molecule-could-be-new-cancer-immunotherapy-target/

【2】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30946-6